原创80后菠萝博士菠萝因子
近期“菠萝会客厅”有幸邀请到中医院的赵宏主任，聊了聊肝癌的规范治疗和前沿疗法，今天分享内容精选。
赵宏教授
中医院
肝胆外科副主任
中国医学科学院消化系统肿瘤药物基因编辑
筛选与研发重点实验室主任
菠萝：世界上接近一半肝癌都在中国，为什么？
赵教授：中国的肝癌要提两个50%，在以前每年新发肝癌病例数占到全球的50%，死亡病例数也占到全球的50%；最近几年这个数字有所下降。
按照最新的统计数据，年全球肝癌的新发病例数是90.6万，中国占到45.3%，从绝对人数来说占全球首位。但是中国的肝癌发病率并不是世界最高，发病率以及死亡率在全球大概只占到第八位。
为什么中国肝癌的绝对人数占到全球的第一？因为在中国肝癌发病病因当中，乙肝是最主要的原因，中国大概超过80%的肝癌都是在乙肝感染的背景上所产生的。
乙肝表面抗原阳性的人群，目前国内的数据大概在万，这其中有20%~40%会进入肝硬化，肝硬化以后每几年就有5%~10%进入到肝癌。所以在这么大的基数下，每年新增40万左右的肝癌病人，其实是一个非常正常的情况。
好在中国的肝癌发病率每年还是在持续下降，大概每年下降百分一点零几。这种下降一部分就是因为国家在90年代左右开始普及新生儿乙肝疫苗。这批人现在30多岁，肝癌的高发年龄是在50岁左右，所以等这批人进入50岁的时候，有望看到肝癌发病率有一个明显的下降。
菠萝：肝癌经常发现就是晚期，好像很少听说谁得了早期肝癌，这是什么原因？
赵教授：这确实是客观现实，初诊肝癌病人大概只有20-30%有机会接受手术治疗。即使中国在外科技术上是超过国外的，可以切除的比例还是比较低。
目前肝癌生存率最高的其实并不是欧美发达国家，而是我们的邻国日本和韩国，5年生存率都在30%左右，就是因为他们的病人当中早期比较多。
早期肝癌难发现，因为没有什么症状。肝脏是一个比较深在的器官，内脏的疼痛是不太敏感的，当你感到疼痛的时候，往往已经有非常明确的占位了。
这也提示了，有效的早期筛查是发现早期肝癌的关键。中国肝癌筛查指南有明确规定，建议有慢性肝病背景，包括慢性乙肝、丙肝、脂肪肝、酒精肝等人群，在45岁以后，每年做两次甲胎蛋白和超声的检查。
但是目前检出率还是比较低，每年从筛查人群当中检出的病人数大概只有0.1-0.9%。因为甲胎蛋白和超声还是有一定的局限性，敏感性大概只有60%。
理论上，我们还有一些更加敏感的检查手段，比如说最近比较热的的液体活检，通过检测血里面的游离DNA或者是甲基化去发现早期的肝癌。
最近我们团队也发现了一个很好的检测方法，可以同时检测ctDNA的单核苷酸突变和甲基化的变异，敏感性特异性都能够达到90%左右，应该说是一个非常好的数据。但是这种检测现在因为由于可及性和费用的问题，还没有办法做到普及。
所以我们要做的另外一项工作，是对高危人群进行分级，把需要更加高频或是更加高质量检查的病人挑出来，我们在这方面做了一个评分系统，可以提高筛查的效率。在未来可能还需要进行大规模人群的实验，根据结果来看目前的筛查指南是否需要做一些调整。
菠萝：肝癌现在治疗效果如何？
赵教授：肝癌是有相当几率临床治愈的，如果初诊是可切除的疗效会更好。国医院，肝癌的切除术后的5年生存率基本上都能够超过60%，比如在我们中心是68%，这是一个非常高的数据，跟欧美相比也绝对是毫不逊色。中国肝癌的整体生存率低，主要还是由于晚期病人比较多。
菠萝：对于乙肝病*的携带者，得肝癌的概率到底有多高？
赵教授：目前没有特别准确的数据。急性乙肝感染病人，大概有30%左右会转变成慢乙肝，也就是表面抗原长期是阳性。如果积极治疗，向肝硬化进展的速度会明显下降，但是还是会有接近1/3的病人会进入到肝硬化，这时候发生肝癌的风险就明显增加了。
全球肝癌的归因比例中，乙肝占到33%，发展中国家这个比例大概是37%，中国就更高了。
菠萝：那如果是乙肝病*的携带者，是不是都应该积极治疗？
赵教授：抗病*的治疗理念，其实有了比较大的转变。
这个转变一方面是由于我们对于疾病的进展及发病机制越来越清楚。另外一个方面是因为抗病*的药物越来越有效，并且越来越安全。
所以现在我们建议病医院，医院的感染科去就诊。总体上来说，我们会根据几个维度去评价病人到底是不是需要进行长期的抗病*治疗。第一个就是HBV的拷贝数，这非常重要。第二个是肝功能指标是否有异常。第三个就是家族史，即家庭的直系成员既往是否发生过肝癌或者肝硬化。
菠萝：抗乙肝病*的药物，会不会反而增加肝脏负担？
赵教授：我在门诊碰到了很多病人都会问这个药有没有副作用、副作用大不大。我会跟他说，医生使用任何一种治疗方式之前，都会评估到底给病人带来的是利大于弊还是弊大于利。
举个例子，手术要切掉某个脏器或者某一部分脏器，对身体肯定是有影响，但是切掉肿瘤，能带来更长时间的生存甚至治愈。并且脏器代偿能力是非常强的，比如25%的肝脏就能够提供人体所需要的生理功能。所以手术创伤对于病人来说是可以承受的，获利大于伤害，我就会建议病人去做。
所以并不是所有的乙肝表面抗原阳性的人都建议抗病*治疗。当进展到肝硬化、肝癌的风险大时，就建议去用。这个过程本身就是从大数据的角度做的利弊权衡。
图片来自于公共图片库
菠萝：现在都谈精准医疗，确诊肝癌以后需不需要做基因检测？
赵教授：目前来说，肝癌临床指南并不推荐做基因的检测。
所谓精准治疗，是指通过一些手段或者指标，去指导药物治疗。但是在不可切除肝癌的药物治疗当中，早些年只有两个单一的靶向药物，且都是小分子酪氨酸激酶抑制剂，它最主要的作用是抗血管生成，所以是对VEGFR的抑制剂，无论在哪种肿瘤，都认为它没有非常明确的能够预测疗效的生物标志物。
最近几年有了新进展，在肝癌一线治疗当中，国内外都有联合免疫治疗的疗法获批上市，但是目前还没有非常确定的判断各种治疗疗效的指标，所以现在的指南当中，并没有说必须要进行基因检测。
另外一个原因在于，目前联合免疫治疗的疗效是非常好的，让肿瘤缩小30%以上的概率能够达到30%，再加上用药以后疾病稳定状态的人群，临床获益人群有70-80%。也就是说即使不做筛选，也有70-80%的病人会从这样的治疗当中获益。
菠萝：是不是可以这么说，除了个别的情况，比如身体状态或者有禁忌症，免疫治疗已经是肝癌现在的标准一线治疗？
赵教授：是的，目前在临床实践中，联合免疫治疗应该是最主流的治疗。最重要的原因当然是它的疗效。
单一靶向药治疗只有百分之几的客观有效率，用了药以后，病人的中位生存时间可能不会超过11个月。而联合免疫治疗时代，从中国数据来看，有一半的人可以生存20个月以上，甚至有超过24个月的，在晚期肝癌治疗领域是一个非常大的突破。
菠萝：肝癌免疫治疗在什么时候用，手术之前还是之后？
赵教授：目前的免疫治疗，已批准上市的适应证是针对晚期肝癌或者说是不可切除的肝癌的治疗。
但是在临床实践当中，我们现在会更多应用于围手术期。国内几位肝癌治疗领域的大咖已经牵头全国的专家，制定了包括肝癌转化治疗、新辅助治疗的共识。
根据共识，对于不可切除的肝癌，通过联合免疫治疗，再加上局部治疗，希望肿瘤能缩小，实现降期，然后再评估可切除性，再去做手术。手术以后病人仍然是高危的，推荐用术前使用的方案，再做至少半年的治疗。
对于可切除的肝癌，要把有高危复发因素的病人给找出来，在未来可能针对这批病人，治疗的方向应该是术前新辅助，再加上相对短周期的术后辅助治疗。
之所以新辅助治疗可能更有效，是因为免疫检查点抑制剂是通过调动免疫系统去杀伤肿瘤细胞。所以当体内还有肿瘤存在，同时免疫的状态相对也比较健全时，用这种联合免疫治疗，客观有效率会更高。
菠萝：如果已经发生了骨转移或者肺转移，还能用免疫治疗取得比较好的效果吗？
赵教授：有远处转移的病人，目前联合免疫治疗可能是首选。但对于骨转移的话，会根据转移部位判断，比如说如果转移部位在胸椎颈椎，或者有截瘫风险，局部的放疗会优先于全身的系统治疗。
菠萝：现在上市的免疫药物很多，应该怎么选呢？
赵教授：最严格的当然是选择三期的临床实验中有阳性结果的，比如阿替利珠加安维汀、信迪利单抗加达攸同，是联合免疫治疗在一线治疗中是有明确阳性结果的，在二线包括阿帕替尼加PD-1，单药替雷利珠、K药等，都有指南的推荐。
在一线的晚期治疗当中，临床实验中用的比较多的组合，是仑伐替尼加PD-1。这个PD-1就有很多种了，到底疗效怎么样，目前缺乏头对头的对比。
但是孙惠川教授团队做过一个研究，就是把仑伐替尼和各种不同的PD-1去做联合，客观有效率都是在30-40%，疾病控制率在70-80%，差得并不是太多。
菠萝：年轻的肝癌患者，在生物学特性上有什么不一样吗？
赵教授：在肝癌转化研究的领域，我们最近几年一直聚焦于这个问题。
几年前，我治疗了一个19岁的肝癌病人，当时他刚刚上大学，发现的时候就是一个巨大的肝癌，我们给他做了手术，但术后几个月他就出现了肺转移，当时因为还没有免疫治疗，所以我们竭尽全力给他用靶向，也让他参加了各种新药的临床研究，但这个病人最终还是去世了。
看着这么年轻的生命逝去，对我来说冲击很大。从医生和研究人员的角度，我非常想去寻找背后到底是什么的原因。
青年肝癌是一个非常重要的问题，刚才讲肝癌往往是一个“慢乙肝-肝硬化-肝癌”的三部曲，整个历程往往需要三四十年。但是青年肝癌患者有相当大一部分跳过了中间严重肝硬化的阶段，所以背后一定有非常重要的因素去推动肝癌的发生，或者缩短肝癌发生的过程。
我们一直在找这背后的因素，一开始的思路是想看看哪些突变可能会与之相关，但并没有发现青年肝癌中有特别高频出现的单核苷酸突变。
后来发现，这其实是由于HBV(乙肝病*)会出现各种奇形怪状的整合，这种整合会导致基因组里面的非常关键的位点更容易出现一些拷贝数的扩增等等，所以会更快促进肝癌的发生。
从这点上来说，抗病*治疗非常重要，让病*的拷贝数降低，出现各种致命整合的机会就会少。
菠萝：和老年患者相比，年轻患者的治疗手段和治疗效果会有差异吗？
赵教授：目前来说其实差异并不是太大，年轻患者的特点就是一般肿瘤发现的时候都比较大，但是肝硬化程度比较低，所以很多还是有机会做手术。但是手术后最大的问题，是复发率非常高。
治疗原则其实没有太大的差别。首先根据指南对分期、可切除性进行一个判断，然后来决定是否做手术。至于术后是做免疫治疗还是联合免疫治疗，现在有很多的二期和三期的临床研究正在进行，还没有一个非常明确的结论。
菠萝：说到肝癌，大家都想到的是肝细胞癌，但其实肝内胆管癌也是重要的一类，现在面对胆管癌有什么基本的治疗原则？
赵教授：胆管癌近些年来在中国发病率是明显增高的，65岁以上的肝内胆管癌的大概每年上升3.1%，这和肝细胞癌每年下降是一个相反的趋势。
肝内胆管癌目前首选的治疗还是手术，如果是可切除的，原则上还是先手术切除；如果是不可切除的，目前国际国内指南都建议去做一个基因检测。
因为胆管癌的驱动突变有一些是有药物治疗的。如果基因检测发现它是微卫星高度不稳定的病人，那建议直接用免疫检查点抑制剂；如果有NTRK1或NTRK2的融合突变的话，有专门针对这类突变的靶向治疗的药物；针对FGFR2融合突变，培米替尼也已经在国内批准上市；IDH1突变也有相应的小分子的抑制剂，在国外已经有研究证明了有效。
所以针对胆管癌，通过分子分型来更好的指导治疗，是非常重要的。
菠萝：最近Y-90微球挺火的，它到底是什么？
赵教授：Y-90微球其实说白了是一个放射性核素的介入治疗，传统的介入治疗采用的方式是往肿瘤里打化疗的药物，同时栓塞肿瘤的血管，通过两方面的作用杀死肿瘤细胞。Y-90实际上是让放射性粒子进入到肿瘤里面治疗，和传统的介入治疗相比是有优势的。
咱们国内做的第一例使用Y-90治疗肝癌的病人，肿瘤退缩得很明显，降期后获得了手术切除的机会。
当然所有的治疗方法都有它的局限性，比如说对于病人适不适合做Y-90治疗，会有一个判断，包括要符合适应证，也会先打一点其他的放射性核素的造影剂，来评估肿瘤对于放射性核素的摄取到底是怎么样的，另外还要看其他正常的组织，尤其是肺的摄取会怎么样，因为有一部分放射性粒子有可能会通过血管进入到肺里面，如果肺分流的量比较大的话，就会引起比较严重的肺损伤。
所以还是需要综合专业地评估，不是一概而论。
图片来自于公共图片库
菠萝：观众提问：肿瘤长在了下腔静脉的位置，是放疗好，还是应该选择腹腔镜的手术？
赵教授：如果肿瘤比较小，虽然它压着腔静脉，但是评估可以做切除的，首选的治疗还是手术。
既往的观点是，对三厘米以内的肿瘤，做射频和手术都是可以的。但是在今年的中国肝癌指南当中，在这点上做了一个修正。针对可切除的肝癌，哪怕它是小于三厘米的，优选的治疗还是手术，因为现在有越来越多的证据表明，从长期生存来看，手术还是优于消融。
放疗在肝癌里面，作为一个单一治疗手段，其实证据并不是那么多，总体上认为对于比较小的肿瘤，在局部控制率上放疗和射频消融效果相当。
所以首选还是手术切除，如果说和腔静脉确实非常近，切完以后没有安全边界的，建议去做一个术后辅助放疗，这样5年生存率可以得到成倍的提高。
菠萝：观众提问：肝癌患者用过免疫治疗，现在恢复很好，处在完全缓解的状态，可以打新冠疫苗吗？
赵教授：这方面的数据还是比较少，目前我们也很难从循证的证据去做非常好的推荐。
从我整体上把握的情况来看，如果肝癌病人经过治疗，目前处于治愈的状态超过一年，而且没有在做除了抗病*以外的治疗，那还是可以考虑去注射疫苗，因为国内的灭活疫苗相对来说的副反应发生率还是比较低。
但如果正在用靶向和PD-1联合治疗，还是不太推荐。
菠萝：观众提问：发现门脉瘤栓，做了根治性切除，接下来怎么办？
赵教授：具有肉眼瘤栓的病人，如果比较局限，即使分期分到3a期，中国指南推荐还是可以做手术治疗的，但是做完以后，其实病人的中位生存时间比较短，大概只有十几个月，所以普遍认为应该要做术后治疗。
根据CSCO的推荐，至少需要做术后的介入治疗。我自己目前有也临床研究在做，从初步疗效数据来看，大概有几十例可以看到联合免疫治疗组相比介入治疗组可以降低大概40-50%的复发风险。
但更多的门脉瘤栓的病人是没有办法手术的，过去这样的病人中位生存时间大概只有5.5个月左右。现在比较新的治疗模式是采用肝动脉灌注化疗，再加上靶向药或者靶向加免疫的治疗，中位的生存时间可以延长到大概11个月左右。
我们中心在这块也非常有经验，采用放疗加上靶向治疗，病人中位的生存时间大概能够延长到17-18个月。以后针对这批病人可能会有一个标准的治疗的方案，能比传统治疗延长2-3倍的生存。
菠萝：在手术完或者治疗过程中，饮食上面有没有什么需要注意的或者推荐的？
赵教授：术后我会建议病人吃容易消化、能够提供更多能量和热量的食物。
由于肝癌的病人往往会合并肝硬化，带来的并发症就有食管胃底静脉曲张，这样的病人要高度