多模式治疗肝细胞肝癌的共识与争议
李相成，李长贤，张嘉伟，沈浩
中国实用外科杂志,,38(1):41-44
摘要随着医疗技术的进步，肝细胞肝癌的治疗已经进入多学科、多模式共存阶段。针对肝癌的治疗方法有很多种，包括手术切除、肝移植、动脉化疗栓塞、消融、分子靶向药物治疗、放疗、化疗、免疫治疗等。应根据不同个体制定相应治疗方案，利用多学科优势，提高肝癌病人的整体疗效。目前，手术仍然是肝癌最好的根治性治疗手段，可手术切除病人应尽量争取手术治疗。综合治疗可作为手术治疗的重要补充，增加外科手术切除机会，减少术后复发转移，为晚期肝细胞肝癌病人提供良好的治疗机会，延长病人的生存期。
基金项目：国家自然科学基金（No.，）；江苏省重点病种规范化诊疗研究（No.BE）；国家科技重大专项（No.ZX--）
作者单位：南京医院肝脏外科，江苏南京
通信作者：李相成，E-mail：drxcli
njmu.edu.cn随着医疗技术的进步，HCC的治疗已经进入多学科、多模式共存阶段，应重视多学科合作，从而避免单科治疗的局限性，为病人提供最佳的治疗方案，延长HCC病人生存时间［1］。
本文就目前多模式治疗HCC的共识与争议作一探讨。
1手术治疗目前，手术治疗仍然是治疗HCC的最佳手段。随着围手术期处理水平的提高、外科技术的进步，肝癌病人的手术死亡率和术后并发症发生率已大幅降低。肝癌的外科治疗主要包括肝切除和肝移植手术。
1.1肝切除肝切除手术是目前HCC最主要的治疗方式。其原则是在保留足够功能肝组织情况下，完整、彻底地切除肿瘤，使切缘无肿瘤残留，同时降低手术死亡率及并发症发生率。HCC肝切除方式主要包括解剖性和非解剖性肝切除。不同于传统的非解剖性肝切除或局部切除，解剖性肝切除指以肝段为基本切除单位的肝切除术，其在完整切除肿瘤的同时，连同荷瘤肝段内的脉管分支一同切除。目前，HCC切除方式对术后肿瘤复发的影响尚存争议。
研究表明，解剖性肝切除可改善HCC病人长期生存，且术后复发率明显降低，尤其对于中、低分化或合并微血管浸润的病人［2-3］。年，Zhou等［4］对16项非随机研究进行Meta分析，其中解剖性肝切除组例、非解剖性肝切除组例。结果表明，与非解剖性肝切除组相比，解剖性肝切除组病人在５年存活率、早期复发率和局部复发率方面明显存在优势；而两组病人肝功能衰竭、胆漏、腹腔内出血、腹水的发生率以及术后病死率差异无统计学意义。然而，也有研究显示，手术方式对肿瘤复发及病人生存并无影响，而且保留肝组织的非解剖性肝切除可减少围手术期并发症和术后肝衰竭的发生［5］。年，Cucchetti等［6］进行的Meta分析结果显示，解剖性肝切除组病人的总体存活率和无瘤存活率优于非解剖性肝切除组，但这可能由该研究中非解剖性肝切除组病人的肝脏储备功能较差所致。回顾性分析笔者中心收治的例行HCC根治手术病人的资料，行非解剖性肝切除的HCC病人5年存活率高于解剖性肝切除病人，而多因素分析结果显示手术方式不是预后的独立影响因素。其可能的原因为术前根据病人不同的评估结果选择了不同的手术方式。在肝功能许可的情况下，对于肿瘤较大，累及Ⅱ、Ⅲ段者，可行解剖性肝切除或半肝切除术；而选择行非解剖性肝切除者大多数肿瘤较小，且位于周边肝段。
为了更好地比较解剖性与非解剖性肝切除的优缺点，很多研究选择在特定或者均一性的条件下进行组间比较。Eguchi等［7］研究显示，两组病人的无瘤存活率在肿瘤最大径≤２cm和≥５cm组差异无统计学意义；而在最大径为2~5cm时解剖性肝切除组病人预后更好，但这种优势随着肝功能损伤程度的加重而消失。Yamashita等［8］研究结果提示，解剖性肝切除适用于术前肝功能Child-PughA级的病人，而对于术前合并肝硬化的肝功能Child-PughB级病人，更适合实施非解剖性肝切除。
2肝移植术我国70%~80%的肝癌病人合并肝硬化。肝移植不仅能够去除肿瘤，同时治愈了肝硬化，具有传统的肿瘤切除手术无法比拟的优势，所以肝移植被认为是肝癌合并肝硬化病人最理想的根治方法。根据肝移植的时机分为一期肝移植及补救性肝移植（SLT）。国际上主要采用米兰（Milan）标准及美国加州大学旧金山分校（UCSF）标准等。符合标准病例肝癌肝移植受体的5年存活率达65%～80%，已与良性肝病肝移植效果相仿。国内尚无统一标准，已有多家单位和学者陆续提出了不同的标准，包括杭州标准［9］、上海复旦标准［10］、华西标准［11］和三亚共识［12］等。上述国内标准均不同程度地扩大了肝癌肝移植的适用范围，可使更多的肝癌病人因肝移植手术受益，且并未明显降低术后总体存活率和无瘤存活率。
肝切除与肝移植孰优孰劣，一直存在争论。已发表的Meta分析结果显示，肝移植治疗后的早期HCC病人5年存活率为63%，经肝切除治疗的存活率为53%［13］；对于小肝癌病人，肝移植较肝切除具有更高的5年总体存活率及较低的复发率，但如将肝移植病人由于等待肝移植期的病死率纳入治疗意向分析，结果则显示肝移植与肝切除疗效差异无统计学意义［14］。
SLT是指对可切除肝癌先行肝切除，术后出现肝癌复发或出现肝功能衰竭时再行肝移植的策略，又称二期肝移植。Chan等［15］的Meta分析结果显示，小肝癌术后中位复发率达54%，中位复发时间为21.4个月，约41%的复发小肝癌病人接受了SLT；SLT术后1、3、5年无瘤存活率分别为86%、68%、67%。SLT治疗可切除小肝癌疗效与一期肝移植相近。Fuks等［16］对例符合Milan标准小肝癌病人采用先行肝切除、复发再行SLT的治疗策略，并与同期例小肝癌一期肝移植比较，5年存活率分别为77%和60%，差异无统计学意义。杨宁等［17］的研究也显示，首次肝移植与补救性肝移植的无肝期以及1、2年存活率差异无统计学意义。由于器官的缺乏，肝切除仍是治愈肝癌的主要手段，术后出现肝癌复发或出现肝功能衰竭时再行肝移植是一种可行有效的治疗方法。
3非手术治疗尽管外科手术是肝癌的首选治疗方法，但因肝癌病人大多合并肝硬化，或者在确诊时大部分病人已达中晚期，能获得手术切除机会的病人仅为20%~30%。近年来，广泛应用的消融、栓塞等治疗具有创伤小、疗效确切的特点，使一些没有手术机会或不耐受手术的肝癌病人亦可获得良好治疗的机会。
3.1消融治疗消融治疗是借助影像学技术的引导对肿瘤靶向定位，局部采用物理或化学的方法直接杀灭肿瘤组织的一类治疗手段。主要包括射频消融（RFA）以及无水乙醇注射治疗（PEI）等。消融的路径有经皮、腹腔镜、开腹3种方式。
RFA是肝癌消融治疗的代表性方式，其优点是操作方便，住院时间短，疗效确切，费用相对较低，特别适用于高龄病人。研究显示，对于肝功能无明显异常的小肝癌（直径＜3cm）病人，RFA的无瘤存活率低于手术切除［18］。在一项例病人的回顾性研究中，RFA治疗肝癌的术后复发率随肿瘤直径的增加而升高：14%（3cm）、25%（3~5cm）、58%（5cm）［19］。
PEI的优点是安全，特别适用于癌灶贴近肝门、胆囊及胃肠道组织。在接受PEI治疗时，乙醇的分布可能被瘤内纤维隔膜或肿瘤包膜阻隔，造成其分布不均［20］。因此，在肿瘤直径＞2cm的病例中PEI的疗效欠佳，并且往往需要多疗程、多次注射以确保疗效，同时还面临高复发率的问题。Lin等［21］研究表明，在肿瘤直径接近3cm的病人接受PEI治疗后，2年和3年复发率分别为42%、51%。
Orlando等［22］进行的Meta分析中纳入了5项随机对照试验，共例病人接受治疗，与PEI组相比，RFA组病人的总存活率高、复发率低、肿瘤坏死率高。考虑到更短的疗程和住院时间、高生存率、低复发率，故对于肿瘤直径＜3cm的小肝癌病人，推荐RFA作为一线治疗方案，而当RFA无法施行时，可选择PEI进行治疗。
3.2栓塞治疗目前，栓塞治疗或介入治疗被公认为肝癌非手术治疗的最常用方法之一［23］。根据栓塞在HCC治疗中的应用方式可分为肝动脉微粒栓塞（TAE）、阿霉素或顺铂化疗栓塞（cTACE）、药物缓释微球肝动脉化疗栓塞（DEB-TACE）以及放疗栓塞（TARE）。
肝动脉化疗栓塞是不可切除HCC最常用的治疗方法，但对于早期病人并不推荐作为第一选择。极早期的HCC血供并不丰富且主要由门静脉供血，随着肿瘤的生长逐渐变为肝动脉供血。研究显示，进展期HCC病人的中期生存时间为16个月，在接受TACE治疗后可延长至20个月［24］。TACE带来的收益应该与治疗后诱发肝衰竭的风险相平衡，因而该疗法最适用于肝功能良好，患有多个结节，无血管侵犯或肝外转移的病人。
近年来，TACE技术的改进一直朝着减少全身不良反应发生和提高治疗效果的目标进行。目前，已有多种栓塞材料被用于TACE，如药物缓释微球（DEB）。与其他栓塞剂相比，DEB具有独特的成球外观和良好的栓塞性能，而且更加安全有效，既可与碘油化疗药物乳剂一样进行动脉内注射，同时可以负载化疗药物在肿瘤细胞中达到较高的浓度，且可延长药物与肿瘤细胞的作用时间。一项纳入例HCC（多发或大结节）病人的随机对照试验发现，DEB-TACE组和常规TACE组的有效率分别为51.6%和43.5%，疾病控制率分别为63.4%和51.9%［25］。
3.3放射治疗放射治疗分为外放疗和内放疗。外放疗是利用放疗设备产生的射线（光子或粒子）从体外对肿瘤照射。内放疗是利用放射性核素，经机体管道或通过针道植入肿瘤内。研究显示，对伴有门静脉、下腔静脉癌栓或肝外转移的Ⅲa期、Ⅲb期肝癌病人，放疗能使一部分病人肿瘤缩小或降期，从而可获得手术切除机会［26］。对肝外转移的病人，外放疗可减轻疼痛、梗阻或出血等症状，使肿瘤发展减缓，从而延长生存期［27］。此外，放疗也可用于等待肝癌肝移植前及肝癌切缘距肿瘤≤1cm的窄切缘病人术后辅助治疗［28］。由于正常肝脏组织对射线存在一定的敏感性，外放疗在HCC的治疗中应用范围非常有限。鉴于此，内放疗（又称为放疗栓塞）逐渐开始用于临床［29］。放射性粒子植入是肝癌局部治疗的一种有效方法，包括90Y微球疗法、I单克隆抗体、放射性碘化油、I粒子植入等。在肿瘤组织内或在受肿瘤侵犯的管腔（门静脉、下腔静脉或胆道）内植入放射性粒子后，通过持续低剂量辐射，最大程度地杀伤肿瘤细胞。
3.4分子靶向药物癌分子靶向治疗是近年来发展起来的全新治疗方法。以肿瘤细胞过度表达的细胞受体、关键基因和某些标志性分子为靶点，选择特异性阻断剂，有效干预细胞受体、关键基因、标志性分子调控和密切相关的信号传导通路，从而达到抑制肿瘤生长、进展及转移的效果，具有特异性强、疗效显著、不良反应少等优点。肝癌的靶向治疗药物主要为血管生成抑制剂、信号通路抑制剂、细胞周期及相关因子抑制剂、生长因子抑制剂等。其中最常见的血管生成抑制剂为索拉菲尼、瑞戈非尼及乐伐替尼。
索拉非尼是一种小分子多靶点的生物靶向治疗药物，能抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡率。其通过抑制丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶Raf-1和B-Raf、血管内皮生长因子受体（VEGFRs）和血小板源生长因子受体β（PDGFR-β）而起到抗肿瘤的效果［30］。大量的临床研究表明，索拉非尼对于晚期肝癌病人有一定的疗效。在双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究中，以肝功能Child-PughA或B级晚期肝癌病人为入组标准，试验组和对照组病人中位肿瘤进展时间分别为5.5、2.8个月，中位总生存期为10.7、7.9个月［31］。
瑞戈非尼（regorafenib）是一种新型多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，能抑制血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、血管生成素受体（TIE2）、干细胞因子受体（KIT），通过3条通路发挥抗肿瘤作用。一项多中心Ⅲ期临床研究中，以巴塞罗那肝癌分期（BCLC）-C期或无法行标准化治疗的BCLC-B期为纳入标准，瑞戈非尼组及安慰剂组病人的中位总生存期分别为10.8及7.8个月［32］。瑞戈非尼是继索拉非尼之后首个获得成功的分子靶向药物,有望成为晚期肝癌的二线治疗药物。
乐伐替尼（lenvatinib）是一种多受体的口服酪氨酸激酶抑制剂，主要靶向作用于VEGFR、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、血小板源性生长因子受体（PDGFRa）、转染重排基因（RET）和KIT，具有抑制肿瘤血管生成的作用。Ikeda等［33］等报道乐伐替尼Ⅱ期临床试验中入组46例HCC病人，中位进展时间是7.5个月，中位总生存期为18.7个月。
3.5其他治疗此外，全身化疗、免疫治疗、抗病*治疗、中医中药治疗等对HCC病人均有一定的作用，但尚待大规模的临床研究加以验证。
总之，HCC诊疗已经发展为多学科、多模式共存的治疗模式，重视多学科诊疗团队的合作。目前手术仍然是肝癌最好的根治性治疗手段，可手术切除肝癌的病人不应轻易放弃手术。肝癌的外科治疗中，肝移植术可与肝部分切除术互为补充。综合治疗可作为手术治疗的重要补充，增加外科手术切除机会与降低术后复发转移，又对晚期HCC病人提供了良好的治疗机会，延长病人的生存期。
（参考文献略）
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