中国70%-80%的肝癌患者确诊时已是中晚期，失去根治性手术的机会，5年生存率只有12%左右。对于无法手术切除的肝癌患者，目前常用的治疗方案集中在TACE和系统治疗。单药的靶向或者免疫治疗，疗效有限，所以联合治疗应运而生。目前肝癌领域获批的联合治疗均为免疫联合抗血管生成药物。而随着研究的不断进展，局部治疗在晚期肝癌治疗中的重要作用不断体现，联合系统治疗也取得了不错的疗效。今天，来自首都医科医院介入科的魏建医师就为我们分享了一例肝癌患者，在接受多纳非尼联合TACE治疗后，肝内病灶及肺部病灶均缩小。
专家简介
患者基本情况
基本情况及既往史
患者男性，78岁，既往有窦性心动过缓5年，无明显不适主诉，未进行治疗。查体无明显阳性体征。
辅助检查
实验室检查（.8.23）：AFP.14ng/ml；CEA5.76ng/ml;γ-GTU/L；PIVKA-II.93mAU/ml
影像学检查：
腹部+盆腔CT平扫+增强：肝内多发肿块影，边界欠清，大者位于S6，大小约4.9X3.6cm。食管下段、胃底及胃周可见迂回曲、扩张的静脉影。（.8.12）
胸部CT：双肺多发小结节，较大者约0.9cmX0.4cm，双肺小叶小叶间隔增厚，双侧胸膜轻度增厚（.8.24）
病理学检查（.8.25）：
送检穿刺肝组织1条：内见恶性肿瘤，部分肿瘤细胞免疫表型呈肝细胞分化，考虑至少部分为肝细胞癌，不除外混合性肝细胞-胆管细胞癌。
免疫组化结果：AFP（部分+）；GPC-3（灶性+)；CD34(-);CD31(-)；CK19(部分+）；CD10（灶性+）；TTF-1（肝)(灶性+）;Hep（灶性+）；CK8（+）；Ki67（约10%+）；P53（提示为野生型），HBsAg（-）
入院诊断
恶性肿瘤伴肺部转移灶；酒精性肝硬化；门静脉高压症；食管胃底静脉曲张；胃反流性食管炎；窦性心动过缓。
抗肿瘤治疗经过
本例患者病理虽然不除外混合性肝癌，但患者存在酒精性肝硬化基础，伴有甲胎蛋白升高，影像上考虑肝细胞癌，同时美国肝病学会(AASLD)上明确腹部增强MRI后可以确诊肝癌，因此对于本例患者首先考虑肝细胞癌。根据国家卫计委颁布的原发性肝癌诊疗规范（版），TACE治疗是Ib期至IIIb期肝癌患者的治疗推荐。该患者为IIIb期，拟行TACE联合口服多纳非尼片。
年8月27日，患者在局麻下行TACE。术中造影见血管变异，左肝动脉起自腹腔干，右肝动脉起自肠系膜上动脉，实质期可见多个块状肿瘤染色，加用微导管超选择肿瘤导管，经微导管灌注化疗药物：吡柔比星60mg；拓喜26mg；氟尿嘧啶mg；同奥mg；奥沙利铂50mg，并给予1/3阿霉素洗脱微球颗粒栓塞肿瘤动脉血供，再次造影可见结节状碘油沉积。患者术后于年9月10日开始服用多纳非尼，0.2gBid。
术后影像学检查，年9月19日腹部+盆腔CT平扫显示，肝实质密度不均匀，可见多发斑点状高密度影，另可见多发斑片状或类圆形略低密度灶，边緣模糊，较大者位于肝S6，大小约2cm×1.4cm；肝门旁腹主动脉前方可见淋巴结影，直径约0.9cm。
年10月15日，患者再次入院行胸部CT平扫：双肺见多发小结节，较大者位于右肺下叶前基底段胸膜下，大小约0.7cm×0.4cm，双肺下叶小叶间隔增厚。较前无显著变化。10月19日，实验室检查显示AFP25.18ng/ml；CEA4.56ng/ml;γ-GTU/L；PIVKA-II.33mAU/ml。
年10月20日，患者第二次TACE术前行上腹部CT平扫+增强：肝S4、6、7、8多发不规则及结节状导常信号，最大位于S6，大小约4.1cm×3.4cm。S7见类圆形异常信号，长径约1.5cm。腹主动脉旁见肿大淋巴结，直径约1.1cm。同日，患者在局麻下行TACE+肝静脉压力梯度测定；术中造影后于肿瘤供血动脉灌注化疗药物。患者持续服用多纳非尼，0.2gBid。
术后行PET-CT检查：肝内多发稍低密度灶，部分融合成团，大者位于S6、S7交界处，大小约为3.3cm×5.2cm×3.5cm；肝S5、6交界处见结节状FGD摄取增高影，边界欠清，PET层面大小约3.5cm×2.4cm。腹膜后区、肝门区可见多发小淋巴结，大者位于腹主动脉前方，大小约为0.8cm×1.3cm。两肺显影清晰，双肺多发微小结节灶，大者位于右肺中叶外侧段，大小约为0.4cmx0.4cm，未见异常FDG摄取增高。纵隔（4R、5、7、9L）及双侧肺门区多发小淋巴结，大者位于左侧肺门区，大小约为0.6cm×1.2cm。
在介入治疗后，患者口服多纳非尼出现腹部隐痛不适，对症处理后好转，安全性可控。患者目前仍然接受TACE联合多纳非尼治疗。
病例讨论
针对这一晚期肝癌患者，我们邀请到了首都医科医院放射介入科主任金龙教授进行了详细的解读：
专家简介
手术切除是肝癌治疗中非常重要的根治性治疗手段，但是70-80%的肝癌患者确诊时为中晚期不可手术切除的患者，而肺是晚期HCC最常见的肝外转移部位。肝癌出现肺转移常会造成咳嗽、咳血、气急、胸闷、发热等症状。而发生肺转移时还可能出现肿瘤压迫的症状。肝癌转移到肺部后，患者身体更差，且病情较重，已经失去手术的治疗最佳时机。本例患者即为IIIb期肝癌伴肺部转移，参照版《中国原发性肝癌诊疗规范（CNLC）》推荐治疗的方案有系统治疗、TACE。TACE为不可手术切除的肝癌患者常用的治疗手段，但疗效有限。TACE治疗后肿瘤组织缺氧，释放HIF-1α因子，诱导VEGF等促血管生长因子分泌增加，诱导残余肿瘤血管迅速增长，增加肿瘤复发和转移风险。因此，建议TACE与其他治疗方法联合应用。
已报道的临床试验结果显示TACE和酪氨酸激酶抑制剂联合治疗显著提高抗肿瘤作用：根据TACTICS研究（TACE+索拉非尼vs单纯TACE治疗不可切除HCC）结果，TACE联合索拉非尼能延长不可手术HCC患者的PFS至25.2个月，单纯TACE组只有13.5个月；TACE联合索拉非尼能够延长患者的OS至36.2个月，单纯TACE组只有30.8个月。
对接受TACE治疗患者给予抗血管生成治疗，可抑制新生血管相关受体活性及VEGF等细胞因子分泌，从而阻断肿瘤新生血管生成，有助于提高临床疗效、抑制肿瘤复发转移和延长患者生存期。在HCC一线治疗领域，多纳非尼是迄今唯一的单药头对头比较试验中，OS优效于索拉非尼的药物，其可通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等多种酪氨酸激酶的活性而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。
此外，《中国肝癌经动脉化疗栓塞治疗(TACE)临床实践指南（年版）》也将多纳非尼纳入指南中关于TACE联合靶向药物治疗的更新部分。因此综合以上原因考虑，患者在行TACE治疗后接受多纳非尼治疗。令人欣慰的是，本例患者在接受TACE和多纳非尼治疗后，肝脏和肺部的病灶都明显缩小，肝癌相关标志物AFP显著下降。这一结果让我们看到了多纳非尼在治疗肝胆肿瘤中的更多获益的可能，目前多纳非尼已经被纳入版国家医保，将造福更多肝癌患者！
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