肝内胆管细胞癌（ICC）是原发性肝癌的常见类型之一，由于早期症状不典型，且肿瘤侵袭性强，大部分患者诊断时已无法接受根治性手术治疗，放、化疗等传统治疗方式疗效有限，ICC患者总体预后较差。近年来以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗为ICC的系统性治疗提供了新的治疗思路。
本期将分享一例确诊时即处于晚期的ICC患者病例，该患者经特瑞普利单抗联合靶向治疗后，已获得了超12个月的优质生存，诊疗过程也展现了免疫联合靶向方案治疗ICC的前景及优势！
点评专家王楠娅
医院肿瘤中心
副教授硕士研究生导师
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中国医师学会肝癌专业委员会委员
CSCO肝癌专家委员会委员
CSCO青年专家委员会委员
CSCO微创外科专业委员会委员
吉林省生命关怀协会肿瘤舒缓治疗专业委员会主任委员
吉林省健康管理协会疼痛治疗专业委员会副主任委员
吉林省健康管理学会临床肿瘤专业委员会常委、秘书
病例分享崔国振
医院肿瘤中心主治医师
个人简介：年硕士毕业于医院神经外科学专业，毕业后任职于肿瘤中心肿瘤科，主要从事肝胆胰系统肿瘤的综合治疗。擅长肿瘤微创治疗，独立完成CT引导下肺穿刺活检余例。年获得内科学博士学位。
学习经历：.11-.11美国路易斯维尔大学，肝癌基础研究。.11-.01医院，超声引导下穿刺技术。
科研业绩：发表SCI文章5篇，其中第一作者3篇，单篇影响因子最高5.6分。主持吴阶平基金会课题一项，参与国家自然科学基金、吉林大学白求恩计划项目青年基金各1项。获得吉林省科技进步二等奖、吉林大学医疗成果三等奖各1项。
就诊过程与整体情况基本情况
一般资料：患者女性，63岁
主诉：明确诊断为胆管癌4个月
现病史：患者年8月因医院完善检查发现肝右叶占位、腹腔及腹膜后淋巴结肿大、门静脉右支充盈缺损，行肝穿刺活检提示胆管癌，建议介入栓塞+靶向+放疗。与患者商议后予靶向治疗，患者自年10月25日开始口服仑伐替尼靶向治疗，年12月患者为寻求更优方案来诊我院。
既往史、个人史及家族史：高血压病史多年，血压控制可；糖尿病史多年，规律胰岛素降糖治疗；余无特殊。
血常规（年12月23日）：
WBC2.95×10^9/L（↓），HGBg/L；PLT88×10^9/L（↓）；
生化（年12月23日）：
AST40.3U/L（↑）；ALT18.8U/L；GGT76.6U/L（↑）；白蛋白27.5g/L（↓）；
肿瘤标记物（年12月23日）：
CEA7.13ng/ml（↑）；CA.10U/ml（↑）；CA.98U/ml（↑）；CA.71U/ml（↑）；AFP13.52ng/ml；
肝脾MR（年12月23日）：如图1所示，肝硬化、脾大、腹水，伴侧支循环开放；肝右叶占位性病变，大小约9.7×6.0cm，考虑恶性伴门静脉右支癌栓形成；胆囊壁水肿，胆囊结石；腹腔内及腹膜后淋巴结显示，部分肿大，考虑转移所致，如图2所示。
图1：治疗基线肝脾MR
胸部CT平扫（年12月23日）：右肺中叶、左肺舌叶及双肺下叶散在炎变；双肺下叶结节，不除外转移瘤；胸5椎体变扁。
临床诊断：1.肝内胆管细胞癌，肺转移，门静脉右支癌栓形成；2.肝炎后肝硬化，丙型，失代偿期，脾大，胃底-食管静脉曲张；3.高血压2级4.糖尿病
治疗经过及评估治疗方案：免疫联合靶向治疗
治疗选择：患者自年12月24日开始接受特瑞普利单抗mgQ3W联合仑伐替尼（8mg/2天）治疗。
随访1：年4月（5个周期治疗后）
影像学评价：肝脾MR：肝硬化、脾大、腹水，门静脉侧支循环开放；肝右叶占位性病变，大小约6.6×4.9cm，考虑恶性伴门静脉右支癌栓形成，较治疗前病灶缩小；胆囊壁水肿，如图2所示。
图2年4月第一次复查时肝脾MR
肿瘤标记物：CA.82U/ml（↑，较前明显下降）；AFP6.4ng/ml；
生化：AST33.2U/L；ALT16.7U/L；白蛋白32.9g/L（↓，较前升高）；
疗效评价：PR
随访2：年8月10日（11个周期治疗后）
影像学评价：肝脾MR：肝硬化、脾大、少许腹水，门静脉侧支循环开放；肝右叶占位性病变，大小约3.9×4.7cm，考虑恶性伴门静脉右支癌栓形成，较治疗前病灶缩小；胆囊壁水肿，胆囊腔内异常信号（胆囊结石），如图3所示。
图3左右分别为治疗前与11周期治疗后肝脏病灶对比
肿瘤标记物：
糖链抗原.72U/ml（正常）；AFP10.28ng/ml。
生化：
AST32.4U/L；ALT20.0U/L；血清白蛋白33.5g/L（↓）；
疗效评价：PR
随访3：年11月23日（15周期治疗后）
影像学评价：肝脾MR：肝硬化、脾大、少许腹水，门静脉侧枝循环开放；肝右叶占位性病变，最大层面直径7.0×6.0cm，考虑恶性伴门静脉石支两栓形成，较前病灶增大；3、肝S6结节影，大小约1.0cm，考虑恶性，新出现；胆囊炎，胆囊结石；十二指肠降段内旁结节影，考虑淋巴结转移，如图4所示。
图4年11月复查肝脾MR病灶
肿瘤标记物：CEA28.62ng/ml（↑）；CA.35U/ml；
CA.16U/ml（↑）；CA.81U/ml（↑）；
AFP31.01ng/ml（↑）；
生化：
AST26.8U/L；ALT15.2U/L；血清白蛋白35.9g/L（↓）；γ谷氨酰转肽酶33.6U/L；
血常规：
WBC4.43×10^9/L；HGB×10^9/L；PLT×10^9/L；
疗效评价：PD
病例讨论胆管细胞癌是一种起源于胆管上皮细胞且具有较高恶性程度的肿瘤，按其发生部位，可分为ICC、肝门部胆管癌及远端胆管癌，占所有消化道恶性肿瘤的3%，且近年来发病率和病死率仍呈上升趋势。胆管细胞癌是发病率仅次于肝细胞癌的肝胆胰恶性肿瘤，但与肝细胞癌生物行为学不同，胆管癌的侵袭性更强，更易向胆管壁浸润并侵犯周围肝组织。由于胆管癌早期缺乏典型临床症状，且肿瘤呈浸润性生长，易转移，导致大部分胆管癌初诊时已处于不可切除的晚期阶段，无法进行根治性手术治疗。
转移性胆管癌患者生存期短，预后不良，ICC的预后更差。化疗仍是转移性胆管癌的主要治疗手段，其中，吉西他滨联合铂类的化疗是目前晚期胆管癌常用的一线治疗方案，但化疗疗效有限，研究显示，吉西他滨联合顺铂的中位生存期（mOS）仅为为11.7个月，而单用吉西他滨的mOS仅为8.1个月。胆管癌患者的生存及生活质量仍有待通过更好的治疗手段得以提高。
近年来，随着各项临床研究的开展，免疫治疗及靶向药物相继出现并被应用于临床，为一线治疗及一线化疗进展后转移性胆管癌患者提供了新的治疗选择及更多治疗希望。
临床现已开展多项胆管癌免疫治疗的研究，初步展现了PD-1抑制剂对于晚期胆管癌的疗效。KEYNOTE-研究及KEYNOTE-研究初步证实PD-1抑制剂对于部分晚期胆管癌患者具有较好的疗效，在免疫联合靶向治疗方面，有报道发现仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗晚期胆管癌患者时的客观缓解率（ORR）为21.4%，疾病控制率为（DCR）为93%，临床受益率为64.3%。
本例患者确诊时处于ICC晚期，原发病灶巨大并伴有远处肺转移，无法接受手术治疗，一线靶向单药治疗效果不理想。正是基于上述循证医学证据，入院后予患者调整为免疫联合靶向治疗的方案，可喜的是，患者在治疗后的首次复查时（治疗4个月后）肿瘤即明显缩小，CA明显下降，取得了疗效PR，在后续的治疗中，该治疗方案仍持续起效，截至目前，患者现已获得了超过12个月的OS且尚未达到，虽在第11个月随访时出现了肿瘤增大趋势，但患者的OS及PFS（8个月）也已超过了晚期ICC的平均状态。更值得