郭津生1，刘成海2，尤红3
1.医院消化科；2.上海中医药大学肝病研究所；3.首都医科医院肝病中心
肝纤维化进展为失代偿期肝硬化并合并并发症是世界范围引起死亡的主要病因，抗肝纤维化治疗的探索也成为了肝病界的重大挑战。年美国肝病研究学会召开了肝纤维化单主题会议。会议上，来自全球的肝纤维化领域的专家学者对抗肝纤维化药物的治疗目的和策略进行了广泛综述和分析，同时对临床抗肝纤维化治疗的终点和试验设计开展了深度讨论。此次会议的讨论议题将会促进全球范围的研究合作，并最终达成有助于人类抗肝纤维化治疗的共识。郭津生、刘成海和尤红教授参加了此次会议，并特将会议讨论的主要内容进行了回顾整理。今天，小编为读者带来关于“临床试验设计和终点”的最新观点。
肝硬化的发生往往是隐匿和漫长的过程。近年来，美国著名肝病学家Garcia-Tsao及Friedman等学者提出了基于组织学、临床、血流动力学和生物学参数的慢性肝病分期方法，将其分为纤维化发生期（病理学分期F1~F3）、肝硬化代偿期（病理学F4期，无静脉曲张阶段和曲张静脉出现阶段，瘢痕增厚和交联）以及肝硬化失代偿期（出现失代偿并发症，不可溶解的瘢痕）。
其中肝纤维化是慢性肝病发展为肝硬化的必经、可逆阶段，因此成为了阻止慢性肝病进展的重点治疗阶段。随着对肝纤维化进展和逆转的病因机制的了解，科学家们已识别了关键的治疗靶点，且开发了靶向药物，目前已有药物进入到临床前试验阶段。因此，专家们一致认为，有必要设立抗肝纤维化药物临床试验的充分和恰当的终点，同时还需发现和建立无创肝纤维化诊断标准和方法，以促进治疗药物的产生。
美国FDA的药物审批标准为药物治疗最终能使患者的感觉、功能或存活获得改善。因此，这就要求抗肝纤维化治疗药物试验达到能够防止失代偿期肝硬化、肝癌和死亡的发生。FDA的药物批准途径分为正规途径和替代途径，前者需要有意义的临床获益证据，后者则可使用能合理反映有意义的临床预后改善的替代终点。目前，关于哪些肝纤维化相关终点对临床预后有预示意义仍有待阐明，而且关于需要多大的数据量来评估与临床预后相关的替代标志物也尚未明确。
肝纤维化治疗的目的和方法随慢性肝病患者疾病的分期有所不同。由于慢性肝病具有较长的自然发展史，而观察处于疾病早期的患者的存活获益或临床失代偿事件需要长期随访观察（10年以上），因此疾病早期治疗药物的开发需要使用代表患者健康状态改善的替代终点，并在药物获得批准后继续长期试验以验证其临床获益。对非肝硬化的慢性肝病患者进行抗肝纤维化试验具有独特的挑战，原因是可用于试验终点的临床事件很少，所以药物研究将主要依据非侵入性的替代标志物。具有晚期疾病（桥接样肝纤维化或肝硬化，以及MELD积分10）的患者，可考虑使用以下指标作为治疗终点，如反映失代偿风险的MELD积分进展至14或肝静脉压力梯度（HVPG）10mmHg。不过，迄今为止，尚无以此作为主要终点而被药品审批机构批准的药物。另一方面，HVPG价格昂贵、有危险性，仅在很少的中心开展，因此研究急需具有更好的成本效益比的非侵入性替代HPVG的检测方法。
在临床试验设计中，最理想的是可以使用疾病进展风险预测因素（如易感基因多态性）来对受试者分层。目前已有针对慢性丙型肝炎的研究对纤维化进展相关遗传决定因素进行了很好的评估，但其结果尚不能应用于其他病因引起的肝纤维化临床试验。
明天，我们将为读者带来“抗肝纤维化药物进展（二）：无创诊断方法”，敬请继续