遗传代谢性肝病(IMLD)是指基因缺陷导致的肝脏代谢异常的一大类疾病，主要表现为肝脏形态结构和(或)功能异常，常伴有其他脏器的损害。
需要指出的是，由于肝脏是机体大多数物质代谢的重要器官，许多遗传代谢性疾病都会累及肝脏。多数情况下，IMLD是单基因遗传性疾病，通常是常染色体隐性遗传，但也可以是常染色体显性遗传、X或Y染色体性连锁遗传等[1]。IMLD起病隐匿，由于该类疾病种类多，临床表现多样且无特异性，这为临床诊断带来了一定困难。
黄疸在临床上较为常见，其中部分病因为相关基因变异，即属于遗传代谢性黄疸。遗传代谢性黄疸的诊断过程对临床医生提出了更高的要求，强调以临床思维为主导。在“医站到底”线上模拟诊疗经验交流会第五期上，首都医科医院郑素军教授分享了3个病例，让我们追随郑教授的病例，一同探索遗传代谢性黄疸的诊疗思路。
病例一
患者基本信息
患者：男，35岁，发现眼黄1年余来诊，无明显不适。
个人史及家族史：否认嗜酒；否认病毒性肝炎等家族史，父母是否黄疸不详。
实验室检查：TBIL：.6μmol/L；DBIL:11.3μmol/L；ALT25.3U/L；AST22.5U/L。WBC7.47×10^9/L，RBC4.67×10^9/L，HBg/L，PLT×10^9/L。
乙肝、丙肝、自免肝等相关检查均为阴性结果，甲状腺功能正常。
初步诊断：黄疸原因待查?
●思考一：需要进一步做哪些检查来帮助诊断与鉴别诊断？
解答：辅助检查，包括溶血相关检查，肝、胆、脾彩超，基因检测。
?溶血相关检查：WBC：9.06×10^9/LN80%；RBC：4.63×10^12/L，HBg/L；PLT：×10^9/L；网织红细胞绝对值计数.9×10^9/L(24-84)；网织红细胞百分比12.33%(0.5%-1.5%)，均明显升高；RDW:64.8Fl(40-53)；外周血涂片：红细胞轻度大小不等，可见球形红细胞；Coomb’s试验：阴性。
?彩超检查：脂肪肝(轻度)，脾大(厚48mm，长mm)，肝内低回声(血管瘤？)，胆囊多发结石。
?UGT1A1基因测序：Crigler-Najjar综合征(包括Ⅰ型和Ⅱ型)常见的32个突变位点检测未发现突变。NGS结果显示ANK1基因杂合突变(c.G7，p.EX)，为无义突变，导致氨基酸翻译终止，显性遗传(AD)。?
●思考二：根据以上信息，如何考虑诊断？如何进行鉴别诊断？诊断思路如何？
解答：
?诊断：遗传性球型红细胞增多症合并胆石症、脾大。
?鉴别诊断：Crigler-Najjar综合征(Ⅱ型)
?诊断思路：诊断UGT1A1相关高间接胆红素血症，需先排除溶血[2]。
?注意：部分溶血可以没有贫血(本患者即没有贫血)，部分可与UGT1A1病共存。
病例二
患者基本信息
患者：女，20岁，皮肤黄染10余年入院，无明显不适。
查体：皮肤、巩膜轻度黄染，余阴性。
个人史及家族史：否认嗜酒、药物应用等；否认病毒性肝炎、肝病等家族史。
实验室检查：TBil：61.6μmol/L；DBil：50.4μmol/L；GGT：18.1U/L；ALP：57.5U/L；TBA：3.8μmol/L。乙肝、丙肝、自免肝等相关检查均为阴性结果。
初步诊断：黄疸原因待查?。
●思考一：初步诊断？
解答：
?先天性高直接胆红素血症可能性大，考虑是Dubin-johnson综合征或者Rotor综合征。
?病理检查：轻度非特异性肝炎，结合临床，建议行基因检测，除外Rotor综合征。
?Rotor综合征应是SLCO1B3、SLCO1B1双基因纯合突变1，患者只测出来SLCO1B3纯合突变，思路是否有误？
自行设计引物，对SLCO1B1基因进行PCR扩增，产物一代测序(Sanger测序)，测出c.CT(p.ArgTerm)，纯合变异，为无义突变，导致氨基酸翻译终止！见下。
SLCO1B1-Exon13-c.CT(p.ArgTerm):杂合突变(患者之父)
SLCO1B1-Exon13-c.CT(p.ArgTerm):杂合突变(患者之母)
SLCO1B1-Exon13-c.CT(p.ArgTerm):纯合突变(患者)
与NGS测序公司沟通，再次生信分析，找到此纯合突变！先前为漏筛。
故NGS也不完全可靠！一次NGS阴性结果也不要轻易排除诊断。要坚持临床思维为主导，对测序结果有疑问时，应及时与测序公司进行沟通！
最终诊断：支持Rotor综合征
●思考二：Rotor综合征与Dubin-johnson综合征鉴别诊断？
解答：
?Rotor综合征与Dubin-johnson综合征鉴别诊断[4]。
●思考三：先天性高胆红素血症诊断思路？
解答：
?思路如下：
先天性高胆红素血症的诊断思路[5]
病例三
患者基本信息
患者：男，15岁，因尿黄1年，发现肝硬化2周于年8月入院。
查体：皮肤、巩膜中度黄疸。脾脏肋下10cm。
个人史及家族史：否认病毒性肝炎历史，否认腹泻、结肠炎病史，否认药物服用史。
实验室检查：ALT：.5U/L；AST：.7U/L；Tbili：.7μmol/L；Dbil：77.5μmol/L；γ-GT：.3U/L；Alp：U/L；TBA：.5μmol/L；Alb：32.9g/L；WBC：3.41×10^9/L；Hb：g/L；PLT：77×10^9/L；病毒性标志物、自身免疫性标志物均阴性。
初步诊断：胆汁淤积性肝病。
●思考一：根据以上信息，初步诊断？
解答：胆汁淤积性肝病。
胆汁淤积性肝病诊断流程[6]
?患者检查发现肝硬化、脾大、肝内外胆管未见明显扩张，食道静脉曲张。通过检查病理提示胆汁淤积性肝硬化：Masson染色显示肝硬化(x)；小叶间胆管减少和细胆管反应(CK7免疫染色)；胆栓淤积与Mallory-Denk小体(HEx)；肝周细胞出现铜沉积(罗丹宁x)。
?基因检测发现患者ABCB4基因复合杂合变异:新的变异c.TC(p.LP)/c.T3C(p.VA)[7]，分别来源于母亲、父亲大姐、二姐与患者具有同等情况的复合杂合变异。
?按照ACMG标准，进行软件预测，为新发现致病变异！
追问家族史：
?母亲：20多岁曾患胆结石而行胆囊切除术；
?大姐：曾诊断妊娠期肝内胆汁淤积(ICP)；
?二姐：无症状胆结石(LPAC)。
●思考二：根据以上信息，初步诊断？
解答：胆汁淤积性肝病。
?诊断：进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC3)[8]
根据家族史和基因型推断家族其他成员患有ABCB4基因相关性疾病：
?母亲：低磷脂相关胆石症(LPAC)；
?大姐：妊娠期肝内胆汁淤积（ICP)；
?二姐：低磷脂相关胆石症(LPAC)。
?鉴别诊断：
?胆汁酸合成缺陷性疾病：AKR1D1、AMACR、CYP7B1、HSD3B7、CYP7A1、CYP27A1等基因变异；
?PFIC1、2、4、5、6；
?胆管细胞分泌障碍：囊性纤维化；
?胆管发育障碍：Alagillesyndrome,polycysticliverdiseases,fibropolycysticliverdiseases(Carolidiseaseandcongenitalhepaticfibrosis)；
?其他：Niemann-Pick病(C1/C2)等。
?诊断思路：血清GGT水平有助于胆汁淤积鉴别诊断[9]
?血清GGT：胆道堵塞或梗阻，胆管腔内胆汁酸增多，GGT易从毛细胆管膜洗脱，入血后引起GGT升高。胆汁酸合成、运输障碍(常遗传缺陷)，胆管腔内胆汁酸缺少或相对不足，GGT正常或低水平。血清GGT正常的胆汁淤积症，更多见于遗传代谢性疾病。
?低-GGT胆汁淤积：包括先天性胆汁合成障碍、细胞内胆汁酸转运障碍；PFIC1、2、4、5、6；BRIC1,2,6。
区别：PFIC血清总胆汁酸升高，而胆汁酸合成缺陷患儿总胆汁酸降低或正常。
?高-GGT胆汁淤积：PFIC3，胆管细胞细胞分泌障碍：囊性纤维化；胆道发育障碍包括Alagille综合征、胆管板发育畸形：polycysticliverdiseases,fibropolycysticliverdiseases(Carolidiseaseandcongenitalhepaticfibrosis)。其他：Niemann-Pick病(C1/C2型)等。
?遗传性黄疸总诊断思路：
参考文献：
[1]专家访谈：郑素军遗传代谢性肝病
[2]张杰,郑素军.溶血性黄疸的临床特征及鉴别诊断.临床肝胆病杂志,,36(6):-.
[3]vandeSteegE，etal.CompleteOATP1B1andOATP1B3deficiencycauseshumanRotorsyndromebyinterruptingconjugatedbilirubinreuptakeintotheliver.JClinInvest.Feb;(2):-.
[4]WagnerKH,etal.DiagnosticcriteriaandcontributorstoGilbert‘ssyndrome.CritRevClinLabSci.Mar;55(2):-.
[5]白洁，郑素军，段钟平．４种常见先天性高胆红素血症的临床特征及诊断思路.临床肝胆病杂志，，35(8)：-.
[6]中华医学会肝病学分会．胆汁淤积性肝病管理指南(２０２１年)．临床肝胆病杂志，２０２２，３８(１)：６２－６９．
[7]JieBai,etal.Anovel