疾病定义：进行性家族性肝内胆汁淤积症（progressivefamilialintrahepaticcholestasis，PFIC）是一组在新生儿时期或者1岁内发病，以严重肝内胆汁淤积为主要特征，在儿童期或者青春期可因肝衰竭而导致死亡的常染色体隐性遗传性疾病。根据致病基因不同，PFIC分为1~6型，分别由ATP8B1，ABCB11、ABCB4、TJP2、NR1H4及MYO5B基因突变导致。
流行病学：PFIC为罕见病，呈世界性分布，发病率约1/5万~1/10万，患病率与性别无关。国内尚无发病率数据的研究报告。
发病机制：胆汁形成是一种渗透性分泌过程，肝细胞通过基底膜摄入门静脉血中的胆盐等物质，胆盐和其他胆汁成分向毛细胆管主动性浓缩形成渗透性浓缩梯度，导致水和电解质被动进入毛细胆管，形成胆盐依赖性和胆盐非依赖性胆流，胆盐不断从血中排泌入胆管是胆汁形成的主要驱动力。肝细胞对各种胆汁成份的摄入与排泄依赖以极性形式分布于基底外膜（窦状隙）或顶膜（毛细胆管）的肝胆膜转运蛋白（HMT）调控。肝细胞毛细胆管面的肝胆膜转运蛋白（FIC1，BESP、MDR3）异常是导致PFIC的主要机制。
临床表现：胆汁淤积症引起的黄疸和皮肤瘙痒是PFIC最为典型的临床表现。其他继发的临床表现有身材矮小、青春期发育落后等发育迟缓表现，胆囊结石，脂肪吸收障碍所致的脂肪泻，肝脾肿大以及脂溶性维生素缺乏所导致的佝偻病，骨龄延迟，干眼症，凝血酶原时间延长和神经肌肉病变等相关并发症。患儿亦可以有皮肤抓伤，鼻衄、齿龈出血或者皮肤出血点，步态不稳，视觉及听力异常，出现烦躁、嗜睡及注意力不集中等精神状态改变。晚期可以出现门静脉高压症和肝脏肿瘤等。
辅助检查：PFIC1~6型的共同生化特征为血清胆汁酸和转氨酶升高，多数伴有血清胆红素及碱性磷酸酶水平升高，且胆汁中初级胆汁酸水平降低。除PFIC3型血清γ-谷氨酰基转肽酶（γ-GT）水平升高外，其他各型血清γ-GT水平正常或大致正常。多数PFIC患儿存在脂溶性维生素缺乏，检测可发现血清维生素D、K及E水平下降。各型PFIC中，除PFIC2型及PFIC3型在影像学上可表现为胆结石外，其余各型一般影像学上无明显异常，超声、MRI或CT一般显示胆管无扩张，肝胆系统无畸形。
诊断依据：在排除胆道闭锁、Alagille综合征、硬化性胆管炎和肝外胆道阻塞等常见儿童期胆汁淤积性疾病后，目前PFIC的诊断主要是临床表现、生化检查和肝脏病理，而基因诊断是最为准确的手段。
鉴别诊断：
1.胆道闭锁：是一种病因不明累及肝内、外胆管的闭塞性病变，导致胆汁淤积及进行性肝纤维化直至肝硬化。白陶土样便、总胆红素及直接胆红素水平为鉴别诊断的重要特征。
2.Alagille综合征：Alagille综合征（ALGS）又称先天性肝内胆管发育不良征，是由JAG1或NOTCH2基因突变所致的一种常染色体显性遗传病，常表现为肝脏、心脏、骨骼、眼睛、肾脏、颜面等多器官发育障碍。随着分子诊断技术的发展与应用，ALGS能够得以早期诊断。
3.原发硬化性胆管炎：原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种以多灶性胆管狭窄和进展性肝病为特征的胆汁淤积性肝病，PSC好发于男性患者，确诊年龄在20~57岁。PSC患者的特征性改变为磁共振胆管造影（MRCP）或内镜逆行胆管造影（ERCP）表现为肝内外胆管多灶性、短节段性、环状狭窄，胆管壁僵硬缺乏弹性，可伴有狭窄上段胆管扩张；患者病情进展可显示为长段狭窄和胆管囊状或憩室状扩张，肝内胆管广泛受累，可表现为枯树枝样改变。
4.肝外胆道阻塞黄疸：主要是指由于各种原因引发的肝外胆管狭窄或梗阻，以结合型胆红素升高为主的高胆红素血症。一般临床常见病因为胆管内结石、肿瘤、狭窄和壶腹部病变等。目前临床一般采用B超、CT、MRI/MRCP等检查确诊病因。
PFIC患者的治疗目标是缓解皮肤瘙痒，降低血清胆汁酸水平，改善营养状态，纠正维生素缺乏以及治疗腹水和食管静脉曲张破裂出血等相关进展期并发症。一些简单的措施，如保持皮肤的滋润和修剪指甲有助于症状的缓解。患者摄入的总热量应为每日推荐量的%左右。中链甘油三酯吸收不靠胆盐，而且有助于改善患儿的营养状态，故膳食脂肪提供应以中链甘油三酯为主。水溶性维生素摄入量为该年龄阶段儿童每日推荐量的1~2倍。充足的阳光照射和膳食摄入的钙（~mg/d）也是必不可少的。
目前制定的PIFC治疗方案包括药物治疗和手术治疗。药物治疗是该疾病所有亚型的一线治疗方法，药物治疗有以下几种：
1.Odevixibat（奥维昔巴特）：是一种首创、强效选择性、非系统性、回肠胆汁酸转运体（IBAT）抑制剂，是美国FDA和欧盟EMA批准的第一个用于治疗PFIC的药物，具有最小的全身暴露并在肠道内局部发挥作用，适用于治疗3个月及以上进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)患者。全球3期PEDFIC-1临床研究是在PFIC中开展的有史以来最大规模的研究。结果显示：与安慰剂相比，odevixibat显著降低了胆汁酸（SBA，p=0.）、显著改善了皮肤瘙痒（p=0.），腹泻率仅为个位数。此外，来自PEDFIC-2（开放标签3期扩展研究）的长期数据显示，在治疗长达48周的患者中，血清胆汁酸（sBA）持续和持久地减少、瘙痒评估得到改善、肝脏和生长功能指标令人鼓舞，且在这2项研究中，odevixibat的耐受性良好。
2.熊去氧胆酸（UDCA）：是各型PFIC药物治疗首选，促进胆汁排出，从而减少胆汁淤积引起的肝细胞损害。但目前属于超适应症用药。
3.利福平：可以诱导药物代谢酶（CYP3A4）的表达，该酶在胆汁酸的解毒作用中起关键作用，并增加胆红素结合物和排泄量。
4.消胆胺：可以结合肠道内胆盐，增加粪便胆盐排泄。
非移植外科手术：通过减少胆汁酸的肠肝循环来改善患者的症状，主要有部分胆汁外分流术（PEBD）、部分胆汁内分流术（PIBD）。主要是在出现持续性黄疸和难以忍受的瘙痒时进行手术改善症状。PEBD不足点是患儿存在胆管造瘘口，影响生活质量，且胆管炎发病率较高。PIBD可能会导致胆源性腹泻。
肝移植：是终末期肝病的重要治疗方法，可以有效缓解肝病症状，改善患儿生长发育落后。但肝移植术后伴较多并发症，尤其是PFIC1患者的消化道症状可能会持续甚至恶化。部分伴严重的肝脂肪变性和（或）脂肪性肝炎，逐渐发展至肝硬化，甚至需要再次肝移植。
胆汁淤积；瘙痒；黄疸；肝肠循环；血清胆汁酸；IBAT抑制剂
消化内科；肝病中心；内分泌遗传代谢科；儿科
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