肖鹏,张亚南,巴桃桃,丁梦梦,高沿航
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门静脉高压是指由各种原因所致的门静脉系统血流受阻或(和)血流量增加，导致门静脉及其属支血管静脉压力升高，从而出现一系列门静脉压力增高的症状和体征。由于门静脉高压最常见病因为各种原因所致肝硬化，因此临床工作中对肝硬化所致门静脉高压的诊断及治疗的需求更为迫切。通常认为门静脉压力超过正常值或肝静脉压力梯度(hepaticvenouspressuregradient，HVPG）超过5mmHg即可诊断为门静脉高压。评估门静脉高压的“金标准”为HVPG，但因其有创、昂贵的特点，限制了其在临床常规开展，因此，门静脉高压无创评估诊断领域成为学者追逐的热点。
1肝硬化门静脉高压的发生机制
早期研究认为，肝硬化门静脉高压由门静脉阻力增加所致，即“逆向血流”学说。“逆向血流”学说是指肝细胞损伤或炎症使肝星状细胞（HSC）激活，细胞外基质合成增加，降解减少，细胞外基质沉积，进而出现肝纤维化，肝内血管紊乱重构，促使门静脉阻力增加，导致门静脉血流减少和内脏器官淤血，最终形成门静脉高压。随着对门静脉高压发病过程研究的进一步深入，研究者发现“逆向血流”学说在阐述门静脉高压的整体发病机制中存在明显局限。在门体静脉间通路尚未开放的门静脉高压早期，低血流循环（“逆向血流”学说）使内脏血管床处于持续缺氧状态，促使门体静脉间交通血管开放并导致内脏血管舒张；同时，低氧诱发血管床逐渐形成新生血管，随着门静脉压力的升高，门体循环间交通血管开放。舒张的内脏血管床以及内脏血管床内新生血管形成，共同导致内脏血流高动力循环，上述即为“前向血流”学说。此外，肝硬化患者门静脉压力增加导致内脏器官血液回流障碍，内脏动脉血管扩张，肝脏解*能力下降及肠道淤血后肠壁水肿，通透性增加，肠道细菌异位，可引发全身系统亚临床炎症状态，影响肝硬化患者的门静脉及全身血流动力学稳定性，使门静脉血流量增加。在急性肝炎、急性肝衰竭时，即使没有肝纤维化的背景，肝损伤及炎症反应也可以引起门静脉高压。因此，肝损伤及炎症在肝硬化门静脉高压的形成过程中至关重要。
2门静脉高压的评估方法
由于门静脉系统解剖的特殊性，直接测定门静脉压力困难较大。HVPG是指肝静脉楔压与自由压之差，测定HVPG相对容易，目前HVPG是国际公认反映门静脉压力的最佳指标。在行经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）治疗的门静脉高压患者中，发现HVPG与门静脉压力之间具有良好的相关性。当HVPG＞5mmHg即可诊断为门静脉高压；HVPG＞10mmHg的患者为临床显著门静脉高压症（clinicallysignificantportalhypertension,CSPH）；HVPG＞12mmHg时，可出现食管胃底静脉曲张破裂出血，即为严重门静脉高压；当HVPG＞20mmHg时，其出血和死亡风险将显著增加。因此，准确评估门静脉压力对于评估肝硬化患者病情、预后具有重要意义。但是，HVPG测定具有侵入性、设备要求高、需要专业的技术人员，难以在临床常规开展。因此，近年来门静脉高压无创评估成为该领域研究热点，目前门静脉高压的无创评估方法主要有血清学标志物、超声弹性成像、CT、MRI/磁共振弹性成像等。
3评估肝硬化门静脉高压的血清学标志物
3.1炎性血清学标志物
筛查肝硬化门静脉高压的炎性血清学标志物的基本原理是基于门静脉高压与肝损伤和炎症相关的事实。研究发现，在不合并食管静脉曲张的代偿期肝硬化患者中，血清IL-1β、IL-1Rα、自杀相关因子受体和血清血管黏附因子-1与HVPG相关，多因素分析发现联合TGFβ、热休克蛋白-70、饮酒和Child-PughB级对诊断HVPG≥12mmHg有较好的特异度和敏感度，可避免不必要的胃镜检查（筛查食管胃底静脉曲张），但对于明确存在食管胃静脉曲张患者的门静脉高压诊断效能未知。
细菌从肠道移位引起的全身性炎症和免疫系统功能障碍在门静脉高压的进展中起重要作用。因此，一些新型血清炎性标志物如可溶性白细胞分化抗原（sCD）、可溶性IL-2受体（sIL-2R）、血管性血友病因子（vWF）等也可用于无创评估肝硬化门静脉高压。
3.1.1可溶性IL-2受体（sIL-2R）
IL-2是一种在调节不同T淋巴细胞亚群的活化、增殖和存活中至关重要的细胞因子。IL-2的这种作用是通过IL-2受体介导的，外周血中sIL-2R水平反映了T淋巴细胞活化的水平，肝硬化患者免疫功能异常，肝细胞对sIL-2R的清除能力下降。sIL-2R可与IL-2结合促进炎症，激活T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核细胞和自然杀伤细胞等多种炎症相关细胞。一项纳入例进行HVPG测定和炎症指标检测的肝硬化食管胃底静脉曲张患者的研究，分析了肝功能Child-Pugh评分、MELD评分、外周血IL-1β、sIL-2R、IL-6、IL-8、IL-10和TNFα等指标与HVPG的相关性，结果表明，HPVG与年龄、MELD评分、外周血IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10及内*素均无显著相关性，与Child-Pugh评分、sIL-2R和TNFα呈正相关，将这3个因素纳入logistic回归，发现仅sIL-2R水平与HVPG呈独立正相关，当sIL-2R＞pg/ml时，可基本诊断HVPG≥12mmHg，但当sIL-2R＜pg/ml，不能排除门静脉高压。因此，sIL-2R可能作为肝硬化食管胃底静脉曲张患者门静脉压力无创评估的血清学标志物。
3.1.2可溶性白细胞分化抗原（sCD）
sCD是巨噬细胞活化的特异性标志物，与组织炎症活动及肝纤维化显著相关。由于门静脉高压症和肝损伤患者肠道血液渗透性增加，活化的巨噬细胞在Toll样受体激活后与门静脉血液中存在的脂多糖相互作用，而使sCD进入循环。在肝硬化患者中，血清sCD水平与门静脉高压程度呈正相关，其值为3.95mg/L时，对预测CSPH具有较高的敏感度及特异度。肝硬化患者血清sCD是食管静脉曲张出血的独立危险因素，研究表明，sCD与增强型肝纤维化评分成分（透明质酸、金属蛋白酶组织抑制剂-1和前胶原-Ⅲ氨基肽）构成的综合的sCD-纤维化门静脉高压症评分，可以高度精确地预测CSPH，在不同病因的肝硬化中表现良好，并且该评分也可能排除其存在。sCD可用于预测肝硬化相关并发症的发生和长期生存。
3.1.3血管性血友病因子抗原（vWF）和VITRO评分（vWF-Ag/PLT）
vWF-Ag是一种由内皮细胞分泌的蛋白质，是内皮细胞活化的指标。vWF可提示肠道菌群异位、炎症和凝血功能紊乱，预测门静脉高压的严重程度，与HVPG和Child-Pugh分级显著相关，可预测病死率。Yilmaz等发现vWF与腹水的形成和分级相关。vWF-Ag与肝硬化进展相关，与代偿性肝硬化患者相比，在失代偿性肝硬化患者中可检测到更高的vWF-Ag水平。研究发现，血清vWF水平和VITRO评分是丙型肝炎相关肝硬化食管静脉曲张出血预测和危险分层的潜在血清学标志物，在vWF≥.1ng/ml和VITRO评分≥0.时，对于预测食管静脉曲张出血具有较高的敏感度和特异度，且vWF水平与食管静脉曲张等级呈正相关。因此，vWF-Ag和VITRO评分可能作为肝硬化及预测肝硬化食管静脉曲张出血的血清学标志物。
3.1.4IL-18和TGFβ
IL-18由巨噬细胞、Kupffer细胞和单核细胞等几种细胞释放，可导致门静脉系统炎症、内皮细胞功能障碍和促进血管生成。TGFβ1可通过巨噬细胞和T淋巴细胞等在免疫系统中表达，是一种重要的多功能细胞因子，具有强大的抗炎和免疫调节作用。Wereszczynka-Siemiatkowska等早期研究已经表明，肝硬化患者的外周血中内皮素水平显著升高，TGFβ1水平降低；进一步研究发现，肝硬化食管静脉曲张患者外周血中IL-18水平显著升高，而TGFβ1水平低于对照组，在Child-PughC级肝硬化患者中观察到最高的IL-18水平和最低的TGFβ1水平，这表明其水平与肝硬化严重程度相关。另有研究表明，非选择性β受体阻滞剂治疗后患者IL-18的水平下降。IL-18和TGFβ1之间的不平衡反映了门静脉高压，可能用于门静脉高压的血清学评估。
3.2肝纤维化相关血清学标志物
肝纤维化的形成与肝星状细胞活化、基质金属蛋白酶和基质金属蛋白酶抑制物失衡、细胞外基质沉积有关。
胶原蛋白是细胞外基质的循环降解产物，与肝纤维化过程相关。研究表明，在HIV/HCV混合感染的慢性肝病患者中，Ⅲ型前胶原蛋白与HVPG显著相关，并且高水平的Ⅳ型胶原蛋白和Ⅴ型胶原蛋白与门静脉高压程度相关。Ⅲ型前胶原蛋白、Ⅳ型胶原蛋白、弹性蛋白与HPVG直接相关，HVPG＞10mmHg的患者血清Ⅲ型前胶原蛋白、Ⅳ型胶原蛋白、弹性蛋白水平显著升高，其组合模型提高了与HVPG的相关性。血浆Pro-C5为Ⅴ型胶原蛋白形成的一种新型生物标志物，反映了肝脏血流动力学、肝功能、肝病分期和CSPH，可能用于肝硬化患者门静脉高压的无创评估。基质金属蛋白酶抑制物增加与肝硬化的严重程度、门静脉高压的严重程度和血管舒张状态相关，是预测肝硬化门静脉高压的一种有前景的血清学标志物。
3.3其他门静脉高压的血清学标志物
传统的肝硬化血清学标志物包括AST、ALT、GGT、PLT、INR等，目前已由以上血清学标志物参数建立了多个模型如：天冬氨酸转氨酶与血小板比值指数（APRI）、基于4因子的肝纤维化指标（FIB-4）、S指数、Lok评分等，S指数对预测肝硬化合并食管静脉曲张的准确度最高；APRI对预测肝硬化合并重度食管静脉曲张的准确度最高。Verma等发现，HVPG与APRI显著相关，以APRI≥1.09预测HVPG＞12mmHg的敏感度和特异度分别为66%和73%，诊断准确度为68%。目前已有较多研究探讨了临床常用的肝纤维化或肝硬化无创诊断模型评估HVPG的准确度。Procopet等分析了6种常用无创诊断模型与HVPG的相关性，发现血清学检测方法中Lok评分对HVPG的预测价值最高。
骨桥蛋白（OPN）是一种在肾脏和骨骼中表达的多功能蛋白质，在病理条件下，OPN可在各个器官中表达，与炎症、血管生成、纤维化和肿瘤发生密切相关。OPN有助于巨噬细胞向肝组织坏死区域的迁移，作为细胞外基质中的关键细胞因子，可促进肝纤维化发生。OPN≥80ng/ml时，诊断CSPH的敏感度为75%，特异度为63%。因此，OPN是门静脉高压的一种血清学标志物，可用于识别CSPH患者。
ICG清除率和ICG-r15在3个Child-Pugh分级肝硬化患者中对预测HVPG≥10mmHg的诊断效能均表现良好，因此，ICG-r15可作为肝硬化患者CSPH的无创评估，对Child-PughA、B级肝硬化患者CSPH的诊断效能优于Child-PughC级肝硬化患者。
综上，利用血清学标志物无创评估门静脉高压具有简单、易行、经济、可重复的优点，因血清学检测易受患者肝脏及全身炎症状况、肿瘤等多方面的影响，其对门静脉压力评估的敏感度和特异度尚存在争议。单一血清学标志物对门静脉高压的诊断及评估的敏感度和特异度不高，提高对门静脉高压的诊断效能需要结合其他指标。将血清学标志物作为肝硬化门静脉高压的筛查指标是可行的，动态监测血清学标志物发生显著变化的慢性肝炎及肝硬化患者，联合其他门静脉高压无创评估方法（超声弹性成像、CT、MRI/磁共振弹性成像等）进一步明确。通过多种血清学标志物联合检测及血清学联合其他无创门静脉高压评估手段可能有助于提高对门静脉高压无创评估的准确性。
4结语
肝硬化门静脉高压的评估对肝硬化患者的诊断及预后至关重要。因“金标准”HVPG的有创性限制了其在临床常规应用，近年来，已提出几种血清生物标志物用于无创评估门静脉高压，但尚不能代替HVPG对门静脉高压诊断的准确性。门静脉高压血清学标志物多数尚处于实验研究阶段，进一步研究门静脉高压发生机制，可能找到更准确的评估门静脉高压的血清学标志物。