导语：原发性胆汁性胆管炎起病隐匿，临床症状不典型，且病程漫长，从疾病早期出现抗线粒体抗体发展至最终肝硬化阶段，约需14~18年，患者常错过早期诊断和治疗的最佳时期。随着我国人口老龄化的加剧，原发性胆汁性胆管炎的发病率将呈迅速增长趋势。
01原发性胆汁性胆管炎较为罕见，其症状令患者十分困扰，需引起重视
原发性胆汁性胆管炎较罕见，典型病理表现为进行性、非化脓性、破坏性肝内小胆管炎，伴门管区淋巴细胞浸润和肝纤维化，疾病进展最终可导致肝硬化甚至肝功能衰竭。原发性胆汁性胆管炎的特征主要是血清高特异性抗线粒体抗体的产生和胆管上皮细胞的特异性损伤。
02原发性胆汁性胆管炎的发病机制较为复杂，以下这3种较因素为常见
1、遗传因素
原发性胆汁性胆管炎患者家族患病率高、女性患病率明显高于男性以及同卵双胞胎患病的高度一致性，均提示了原发性胆汁性胆管炎的遗传易感性。原发性胆汁性胆管炎患者的一级亲属发病率比一般人群高倍，也表明了遗传因素是原发性胆汁性胆管炎发生的重要因素。
全基因组关联性分析是一种对人类全基因组范围内序列变异及单核苷酸多态性分析的重要方法，它可在整个人类基因组范围内识别并筛选出与疾病相关的遗传基因。研究表明，不同地区或不同人种之间与原发性胆汁性胆管炎相关的易感基因位点不同，这也决定了其在发病机制上会有显著的差异。
在欧洲人群中，与原发性胆汁性胆管炎发病最显著相关的基因是IL12RB2和IL12A，而与日本人群具有最显著相关性的基因是POU2AF1和TNFSF15。HLA基因多态性在自身免疫性疾病和多种感染性疾病的发病中发挥着重要作用。
2、免疫因素
原发性胆汁性胆管炎具有明显的自身免疫性特征：抗线粒体抗体阳性、血清IgM水平升高、汇管区淋巴细胞浸润等。多种免疫细胞参与了原发性胆汁性胆管炎发展过程中胆管上皮细胞的损伤。胆管上皮细胞的损伤可进一步引起肝内胆汁淤积，肝脏纤维化，最终导致肝硬化甚至肝功能衰竭。
其中，T细胞是原发性胆汁性胆管炎发病过程中的关键效应细胞，自身反应性CD4+T细胞可分化成Th1细胞、Th17细胞和辅助性T细胞；同时对多种细胞因子的产生发挥重要作用，如γ干扰素、白细胞介素2、IL-4、IL-12、IL-17和IL-21等，介导和维持肝脏的慢性炎症。
CD4+T细胞同时也可促进CD8+T细胞的活化，活化后的CD8+T细胞可表达杀伤细胞凝集素样受体G1、细胞死亡受体Fas和炎症细胞因子IFN-γ等，从而进一步介导直接或间接的细胞*作用。肝脏MAIT细胞可分泌IL-17A，进而促进肝脏纤维化。
活化的自身反应性B细胞可分化成CD38+浆细胞并产生大量抗线粒体抗体。NK细胞和NKT细胞可通过分泌IFN-γ，穿孔素和Fas，介导胆管上皮细胞的损伤。此外，原发性胆汁性胆管炎患者中的巨噬细胞和单核细胞的数量也明显增加。
3、环境因素
环境因素在原发性胆汁性胆管炎发病的起始阶段起重要作用，其主要通过分子模拟和对自身抗原修饰的途径而诱发原发性胆汁性胆管炎。原发性胆汁性胆管炎患者起病早期血清中EB病*抗原的滴度增高，这提示了EB病*可能引发原发性胆汁性胆管炎。
人巨细胞病*序列与抗线粒体抗体有着高度同源性，原发性胆汁性胆管炎患者中人巨细胞病*DNA高于健康对照组，提示人巨细胞病*可能参与了原发性胆汁性胆管炎的发生和发展。肠道微生物的存在与胆汁淤积性肝病的严重程度和进展相关，已有研究报道肠道微生态紊乱与原发性胆汁性胆管炎的发生相关。
研究资料显示，吸烟可能加速肝脏的纤维化和肝硬化进程，故将其视为原发性胆汁性胆管炎发生的危险因素以及原发性胆汁性胆管炎患者肝脏纤维化进展的潜在因素。维生素D的缺乏及其受体的多态性也与原发性胆汁性胆管炎的发生和进展有关。此外，染发剂、化妆品（指甲油）、疫苗、杀虫剂、清洁剂、紫外线和生物异源性物质等亦可诱使原发性胆汁性胆管炎的发病。
03原发性胆汁性胆管炎的治疗药物有很多，以下7种，帮患者缓解病症
1、熊去氧胆酸
熊去氧胆酸是作为正常人体内胆汁酸构成的一部分及原发性胆汁性胆管炎的一线用药，具有良好的安全性，其口服的疗效已被广泛应用，其主要作用机制如：1、增加亲水/疏水胆汁酸比例；2、上调胆汁中碳酸氢盐分泌相关的阴离子交换体；3、抗细胞凋亡及抗炎作用。研究表明熊去氧胆酸可以减轻患者症状，改善肝功能指标，延缓组织学进展，延迟食管静脉曲张发展及肝移植时间。服用推荐剂量的患者仅产生很小的副作用，如口服熊去氧胆酸12个月，体重增加3kg，头发稀疏，少数出现腹泻和肠胃胀气。
2、奥贝胆酸
奥贝胆酸是鹅去氧胆酸的半合成类似物，是一种选择性法尼醇X受体（FXR）激动剂，其与FXR的亲和力是鹅去氧胆酸的倍。其主要作用机制：1、抑制胆固醇7-羟化酶，该酶是胆汁酸合成的限速酶，同时可诱导产生回肠衍生的肠因子成纤维细胞生长因子-19，从而抑制胆汁酸合成；2、上调有机溶质转运蛋白和胆汁盐输出泵，增加胆汁酸的代谢；3、增加内皮细胞氧化亚氮的合成，从而改善门脉高压，促进肝细胞再生，抗肝脏纤维化。
3、FXR激动剂
除奥贝胆酸外，其他FXR激动剂正成为潜在的胆汁淤积性肝病治疗药物。目前LJN-，GS-正在进行原发性胆汁性胆管炎治疗的II期临床试验。可以改善炎症浸润与延缓肝脏纤维化，并且有降低肝功能生化指标的优点。
这两种药都是非胆汁酸制剂，因此与奥贝胆酸相比，预计会引起较少的瘙痒症和高脂血症。此外，较新的非胆汁酸FXR激动剂EDP-最近在I期研究中显示出有较高安全性和耐受性的特征，现正在接受临床药物试验评估。
4、PPAR激动剂
核受体过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）常有3种不同亚型：α，γ和δ。PPAR激动剂对各种亚型具有不同的亲和力。如苯扎贝特可以结合3种亚型，Seladelpar选择性结合δ亚型。此外，每种亚型在不同器官中都有不同的表达。PPAR激动剂将根据哪种亚型被激活而具有不同的作用。
5、贝特类
贝特类药物是一种人工合成的PPAR配体，主要用于高脂血症的治疗。贝特类药物应用于原发性胆汁性胆管炎其主要作用机制：1、抑制胆汁酸合成的限速酶CYP7A1与CYP27A1；2、抑制牛磺酸共转运蛋白，降低肝细胞内胆汁酸浓度；3、上调CYP3A4从而促进胆汁酸的解*作用。
现用于治疗原发性胆汁性胆管炎患者贝特类药物主要为：苯扎贝特和非诺贝特。苯扎贝特是首个应用于原发性胆汁性胆管炎患者的贝特类药物，已大量研究评估单独或联合使用贝特类药物与熊去氧胆酸治疗效果。大多实验表明，在熊去氧胆酸应答欠佳的原发性胆汁性胆管炎患者联合使用贝特类药物，可明显降低患者ALP、GGT、总胆红素和IgM水平。
6、Seladelpar
Seladelpar是PPAR-δ有效的选择性激动剂，控制并参与胆汁酸代谢平衡。在肝细胞，胆管细胞，Kupffer细胞和肝星状细胞中表达。Seladelpar可下调CYP7A1的表达，与FGF-19和贝特类似。
7、PXR激动剂
布地奈德是一种糖皮质激素受体/孕烷X受体（PXR）激动剂，与泼尼松龙相比，布地奈德具有高受体亲和力和高通量代谢，在血清中呈低水平，大大减小了患者全身不良反应。熊去氧胆酸联合布地奈德仍需长期随访资料以明确其安全性及临床意义。
结语：由于原发性胆汁性胆管炎后期无很好的治疗效果，肝脏移植手术是晚期原发性胆汁性胆管炎患者的唯一治疗方法，所以早期诊断和早期治疗是控制原发性胆汁性胆管炎发展的有效手段。另外由于该病起病缓慢，病人早期常无临床症状，有时仅在体检时发现碱性磷酸酶或转氨酶升高。