HBV感染目前已成为全球性公共健康危害，我国是世界上HBV感染人数最多的国家[1]。但我国乙型肝炎的诊断和治疗覆盖率仍较低[2]，这导致大量慢性乙型肝炎(CHB)患者进展为肝硬化、肝癌。如何最大程度抑制HBV复制，减少肝硬化、肝癌的发生成为目前亟待解决的问题。
我国《慢性乙型肝炎防治指南(年版)》[3]指出，存在肝硬化的客观依据，不论ALT和HBeAg状态，只要可检测到HBVDNA，均应进行积极的抗病*治疗。对于失代偿期肝硬化者，只要HBsAg阳性，即建议抗病*治疗，而尚未对HBVDNA阴性乙型肝炎肝硬化代偿期患者有抗病*建议。
年《扩大慢性乙型肝炎抗病*治疗的专家意见》[4]扩大了HBV阳性CHB患者抗病*的适应证，但亦未对HBVDNA阴性的乙型肝炎肝硬化代偿期患者提出抗病*治疗建议。对于这部分人群，缺乏抗HBV的病因学治疗很可能成为肝硬化进展的重要因素之一，也成为进展为失代偿期肝硬化、肝癌的重要危险因素。
1HBVDNA检测的局限性
HBVDNA定量是评估HBV感染者病*复制水平的重要指标。CHB患者在抗病*治疗过程中，持续性的病*学应答(MVR)可显著控制HBV相关肝脏疾病进展(HR=0.09，95%CI：0.~0.，P=0.)，降低肝细胞癌(HCC)风险(HR=0.03，95%CI：0.~0.，P0.)[5]。在肝硬化患者中低病*血症患者的HCC风险显著高于MVR患者(5年HCC发病率分别为23.4%和10.3%，调整后的HR=2.20，95%CI：1.34~3.60，P=0.)[6]。
目前认为HBVDNA检测不到即为阴性，然而HBVDNA检测采用实时定量PCR检测技术，检测下限值因不同的检测仪器及不同的生产厂商试剂而异。国内HBVDNA定量检测下限多为IU/mL，我国《慢性乙型肝炎防治指南(年版)》未明确提出HBVDNA定量检测下限问题，而国外多项CHB防治指南[7-10]均推荐采用10~15IU/mL为HBVDNA的检测下限。
张小曼等[11]对例HBVDNAIU/mL的患者进行高敏HBVDNA(检测下限20IU/mL)检测时发现结果为阳性的患者高达40.98%。卢建华等[12]对49例CHB患者份血标本采用普通PCR检测结果为阴性(IU/mL)的标本采用高敏PCR试剂(检测下限10IU/mL)进行复查，发现63.8%的患者结果为阳性，其中甚至有13.5%的患者HBVDNA定量IU/mL。这提示我国有相当一部分患者被误判为HBVDNA阴性，由此引起的肝损伤、肝硬化进展及肝癌的风险也常被忽略。
国际上对于高灵敏HBVDNA检测下限通常采用最低为10IU/mL，而在0~10IU/mL，仍可能存在极低量的病*复制，但因为检测技术的局限性，尚无法检测出该范围的HBVDNA定量指标，故即使应用高灵敏HBVDNA检测方法仍无法完全确定HBVDNA真实水平为阴性。
年《非一线核苷(酸)类似物经治慢性乙型肝炎患者治疗策略调整专家共识》[13]指出，CHB患者抗病*治疗的主要目的是持续抑制HBVDNA水平，越低越好，最大限度的减少纤维化进展、肝硬化及肝癌风险。
现阶段，临床通过检测血清HBVDNA水平来评估HBV复制的情况，然而血清HBVDNA定量就真的能完全反应肝组织学HBV的真实情况吗？
有研究[14]证实，血清中检测HBVDNA阴性时，所有患者肝组织均可检测到HBV，且HBeAg阴性的患者肝内HBVDNA水平与血清HBsAg定量之间呈显著正相关(r=0.52，P=0.)。这提示血清HBVDNA定量不能完全反应组织学病*复制水平，HBsAg水平对组织学病*可能更具有预测价值。
2HBV阴性CHB患者病*再激活风险
乙型肝炎肝硬化患者病因为HBV感染，HBV在肝细胞内已经引起机体发生相应的免疫反应，造成肝损伤、肝硬化，患者已不再属于乙型肝炎免疫耐受期，虽血液中HBVDNA阴性，然肝组织中存在共价闭合环状DNA(cccDNA)，cccDNA可导致慢性HBV再激活(HBVr)[15-18]，同时表达病*抗原，激活免疫导致肝损伤。多项研究[19-20]表明，肝硬化、HBsAg阳性为HBVr的危险因素，这提示HBsAg阳性的肝硬化患者HBVr风险明显增高。这类患者肝功能虽为代偿期，但存在肝细胞过度负荷，当受到疲劳、酒精、药物及其他加重肝脏负担情况影响时，HBV随时面临再激活可能，如果HBV再激活没有得到及时识别和治疗，可导致HBV再激活相关的肝衰竭和乙型肝炎相关病死率的风险增加[21]。一项高质量低异质性的CHB患者远期结局荟萃分析[22]纳入了例CHB患者，随访时间为人年，发现HBsAg血清清除与长期不良临床事件(肝癌、失代偿肝硬化、肝移植和/或死亡)风险显著降低密切相关(RR=0.31，P0.)。
故对于HBVDNA阴性的乙型肝炎肝硬化代偿期患者抗病*治疗，不仅可以减少HBV再激活风险，同时如进一步降低HBsAg水平，甚至清除HBsAg，将可进一步改善患者的远期结局(肝癌、失代偿肝硬化、肝移植和/或死亡)，尤其对于不能规律复诊病*被激活而不自知的患者受益更大。
3DNA阴性的乙型肝炎肝硬化代偿期人群病情进展风险
既往研究[6,23-24]表明HBVDNA是慢性HBV感染者疾病进展的主要驱动因素。特别是血清HBVDNA水平≥IU/mL的患者患HCC的风险明显增加[23]。然而，有关纵向研究[23,25]的数据表明，对于病*载量低于IU/mL的患者HCC的年发生率仍为0.06%，对于乙型肝炎人口众多的我国，这个发生率仍不容小觑。
一项例初治患者的大型队列研究[26]显示，在低病*载量(IU/mL)的HBeAg阴性患者中，多变量分析显示，HBsAg水平≥IU/mL与IU/mL患者的HCC校正HR为13.7(95%CI:4.8~39.3)，而HBVDNA水平不是决定HCC的风险因素，这提示患者HBVDNA即使阴性，HBsAg阳性的患者仍有明确进展为HCC的风险，且HBsAg水平越高，其发生HCC风险也会随之增加。
我国一项对例低病*载量HBV相关肝硬化患者进行的临床特征分析[27]中显示，HBVDNA阴性患者(HBVDNAIU/mL)占多数(阴性70.89%vs阳性29.11%)，为例，其并发症(脾功能亢进、食管胃底静脉曲张、食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水、肝性脑病、肝癌)发生率高达82.7%(HBV阳性者为73.6%)，研究中甚至有95例患者HBsAg呈阴性，其并发症的发生率较HBsAg阳性患者无统计学差异(阴性85.3%vs阳性78.8%)。这提示对于低病*载量患者来说，HBVDNA水平并不能完全反应HBV相关肝硬化患者的病情严重程度并作为抗病*治疗的主要依据，HBVDNA阴性，甚至HBsAg阴性，肝硬化仍可能继续进展，甚至失代偿或发生肝癌。
4HBV阴性CHB患者抗病*疗效
一些学者担心，患者血液中HBVDNA阴性，抗病*是否能取得预期的效果。
目前已有多项研究[28-31]表明，HBVDNA阴性CHB患者继续口服抗病*治疗，会出现HBsAg定量下降，cccDNA水平的降低，进而减少肝硬化进展及HCC风险。对于血清HBVDNA阴性患者抗病*治疗可减少再激活因素所致肝损伤风险(治疗组27.8%vs对照组3.0%，P0.)[32]。亦有学者[33-34]对HBVDNA阴性(20IU/mL)HBsAg水平较低的CHB患者进行干扰素治疗，结果显示高达83.3%~92.9%的患者均得到了HBsAg的清除，较对照组0~7.7%的HBsAg转阴率明显增高(P0.05)。个别HBVDNA阴性的乙型肝炎肝硬化代偿期患者使用聚乙二醇干扰素α-2b治疗实现了纤维化逆转，HBsAg转阴的效果[35]。
这说明对于HBVDNA阴性的患者进行抗病*治疗，不仅可以减少病*再激活，同时亦减少了乙型肝炎相关肝病进展，部分优势人群甚至可以清除HBsAg，获得临床治愈。
5抗病*治疗经济效益分析
全球每年有超过88万人死于HBV感染相关疾病，其中肝硬化占30%，HCC占45%[1,36]。在不进行治疗的情况下，每年有2%~5%的肝硬化患者发展为肝癌[37]。年世界卫生组织(WHO)启动的全球消除乙型肝炎规划[38]明确提出，到年，将肝炎相关病死率降低65%[39]。我国由HBV感染所致的肝硬化及HCC者分别高达77%和84%[3]，要达到相关规划要求任重而道远。
众所周知，乙型肝炎疾病发展程度越晚，对患者及其家属造成的经济负担也越重[40-42]。据浙江省乙型肝炎相关疾病经济负担统计结果分析，失代偿期肝硬化和原发性肝癌患者平均每人每年经济负担分别高达4.28万元和4.35万元，较代偿期肝硬化患者人年经济负担2.37万元明显增多[42]。
随着我国抗病*药物医保报销*策及乙型肝炎抗病*药品带量采购*策的实施，抗病*药物价格大幅度下降，明显减少了患者的个人经济负担[43]，抗病*治疗本身已不是乙型肝炎相关疾病患者经济负担的影响因素，同时抗病*口服药物，如恩替卡韦、替诺福韦具有强效低耐药的特点，且可有效降低HBsAg水平，持续抑制HBVDNA复制，不仅减少肝硬化进展，降低肝癌风险，同时还进一步减轻了患者家庭乃至整个社会沉重的经济负担。
6小结
综上，HBVDNA定量结果不应作为乙型肝炎肝硬化代偿期患者抗病*的限制条件，疾病处于肝硬化阶段，虽为代偿期，但随着病情的进展，患者逐渐发展为失代偿期、甚至出现肝癌，给患者及家庭带来巨大的痛苦及经济负担。要采取有效措施对肝硬化代偿期患者早期干预，早期病因治疗，减少肝硬化进展及肝癌的风险。
因此笔者建议HBsAg阳性的乙型肝炎肝硬化代偿期患者有条件均行HBVDNA高精度检测，更确切了解病*情况；同时应追求更高临床治愈的目标，清除乙型肝炎HBsAg，即使HBVDNA定量阴性，仍需要抗病*治疗。患者已然出现乙型肝炎肝硬化，抗病*刻不容缓，只有争取最大限度的病因治疗，才能改善患者远期预后，减轻家庭及社会的经济负担。
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